La
mayoría de los niños X Frágil requieren de cuidados
especiales, teniendo para la familia un costo emocional muy importante
su cuidado y educación. El síndrome es causado por un solo
gen en el cromosoma X, 1 de cada 2000 varones y 1 de cada 4000 mujeres
pueden estar afectadas incluso aunque la mayoría de los portadores
desconocen esta enfermedad, los estudios realizados en los países
desarrollados dan cuenta que 80 a 90 % de los individuos afectados permanecen
sin diagnóstico.
¿Que
es el Síndrome de X Frágil?
El
Síndrome del Cromosoma X frágil, llamado también
Síndrome de Martin & Bell, es la primera causa de retraso mental
hereditario.
El
desconocimiento de esta enfermedad provoca un diagnóstico que a
veces no es el correcto. El síndrome X frágil es una de
las enfermedades genéticas más comunes en los humanos, con
un enorme porcentaje de personas que no han sido correctamente diagnosticadas.
El
origen genético del X frágil no fue descubierto hasta el
año 1969, cuando se encontró que individuos que mostraban
ciertas características mentales y físicas tenían
en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991 los científicos
descubrieron el gen (llamado FMR1) que causa el X frágil abriendo
las puertas al campo de la investigación médica y psicopedagógica.
Las
aportaciones más importantes han sido la mejora en el diagnóstico
prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante
un análisis de sangre efectuado por un equipo especializado.
En
la última década, el síndrome de X frágil
ha surgido como una de las causas de discapacidad hereditaria. Es el responsable
de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognitivo,
y se cree que 1/259 mujeres lleva el gen en esas condiciones (Sherman,1996).
Aunque
normalmente afecta más severamente a los varones, pueden afectar
a varones y mujeres con una variedad de problemas en el desarrollo y discapacidades
en el aprendizaje, incluido retraso mental severo, también se manifiestan
problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas.
El
síndrome de X frágil es identificado por pruebas sanguíneas
de ADN que es un método muy exacto y puede identificar los afectados
y los portadores no afectados, puede usarse para el diagnóstico
prenatal. No hay ninguna cura en la actualidad para el síndrome
X frágil, pero hay tratamientos e intervenciones que han demostrado
ser muy beneficiosos.
Características
más frecuentes
- Retraso
mental.
- Hiperactividad.
- Problemas de atención.
- Aleteo con los
brazos.
- Contacto visual
escaso.
- Hablar reiterativamente.
- Articulaciones
hiperextensibles.
- Testículos
grandes.
- Orejas prominentes.
SINDROME
DE X FRÁGIL
Un
modelo de relación gen-cerebro-comportamiento
Randi J. Hagerman, M.D., F.A.A.P. 10-12-99
I.
Descubrimiento del gen de retardo mental de frágil x (FMR1)
El
descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que involucró
a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor,
y Ben Oostra en Holanda, y fue reportado por Verkerk et al., 1991. Hay
una amplificación de la repetición del trinucleótido,
CGGn, el cuál se expande dramaticamente en individuos con una mutación
completa. Los Individuos en la población general tienen de 6 a
50 repeticiones, y los individuos portadores de la premutación
X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero son generalmente
considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones se
incrementa a cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente afectado
por el síndrome X frágil y el gen FMR1 es metilado de tal
modo que la producción de la proteína no ocurre (Pieretti
et al., 1991; Imbert et al., 1998). Es la ausencia, o deficiencia de la
proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) la que causa el síndrome
de X fragil (Oostra 1996).
También
es posible tener el síndrome por una supresión del gen FMR1
(deleción) o por una mutación puntual que produce una FMRP
no-funcional (DeBoulle et al., 1993). Los individuos que son citogenéticamente
positivos por el sitio fragil en Xq27.3 pero son negativos por la expansion
de CGG , lo cual esta asociado con la mutación FRAXA, pueden tener
una mutación mas distal incluyendo FRAXE o FRAXF (Flynn et al.,
1993). El FMRP es una proteina vinculada al RNA y parece regular la traducción
de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales (Imbert et al. 1998).
Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteina clave en la
regulacion de los cambios estructurales neuronales y en la maduracion
mediante la estimulación ambiental particularmente en la selección
de las conecciones neuronales (Comery et al. 1997).
II.
Fenotipo físico y a quién testear
Las
características físicas tipicas del sindrome de X fragil
incluye cara larga, orejas prominentes y testículos grandes o macroorquidismo.
Sin embargo, a menudo los niños pequeños tienen esas características.
La cara alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino
hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños
pueden no tener las características típicas faciales del
síndrome de X fragil. Algunas veces estos niños son diagnosticados
como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, Síndrome
de Soto, Síndrome de Tourette, Síndrome de Prader Willi
o Secuencia de Pierre Robin. El fenotipo fisico de los niños pequeños
incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pies planos.
Presentando
usualmente retardo en el lenguaje o trastornos de hiperactividad con déficit
de atención (ADHD). Todos los niños que presentan retardo
mental o autismo de etilogía desconocida deberían ser testeados
para el síndrome de X frágil . También deberían
ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje
o ADHD con características físicas o conductules del sindrome
de X frágil.
El
fenotipo conductual del síndrome de X fragil incluye pobre contacto
visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad
social. Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X fragil
tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen
el síndrome de X fragil. Las niñas con X frágil usualmente
presentan timidez, ansiedad social, problemas en matemáticas en
la escuela, y problemas de atencion.
Las
rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos
de agresión o explosiones pueden ser un problema en la adolescencia
para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatomicos en el cerebro
de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento
del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales.
El vermis cerebeloso es más pequeño que lo normal. El tamaño
del cerebelo correlaciona con el nivel cognitivo, incluyendo la funcion
ejecutiva (Mostofsky et al. 1998). Ciertos diagnósticos psiquiátricos,
incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la
niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo
también deben ser considerados para pruebas de ADN. El costo del
test de ADN es aproximadamente de $200-$250. Es menos caro que el test
citogenetico que busca el sitio frágil y que cuesta aproximadamente
$700.
III.
Correlación Clínica-Molecular
Hay
un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las mujeres
con mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que
los varones con mutación completa. Aproximadamente el 70% de las
mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo
en el límite o en el rango de retardo mental (deVries et al. 1996),
Mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación
completa son retardados mentales (Hagerman 1999).
Los
varones que tienen un funcionamiento mejor e incluso no retardados usualmente
tienen una variación molecular, por ejemplo un mosaico (algunas
células con premutacion y otras con mutación completa )
o una falta de metilación de una mutación completa. Algunas
veces un individuo con una variante del patrón molecular puede
ser citogeneticamente negativo en el testeo cromosómico, pero positivo
al test de ADN. Es importante testear a todos los miembros de la familia
que estén en riesgo de ser portadores o levemente afectados por
el síndrome de X fragil en el árbol familiar después
que el propósito (afectado) ha sido diagnosticado. Es en los familiares
donde se puede encontrar estas variantes de los patrones moleculares.
La
variación del compromiso en mujeres con mutación completa
se relaciona con el rango de activacion o el porcentaje de células
que tienen el X normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las
niñas con mutación completa tienen un cociente intelectual
(IQ) en el rango normal, pero tienen problemas de aprendizaje, particularmente
deficit de funciones ejecutivas, ADHD, labilidad emocional , problemas
en matemáticas en el colegio, así como déficits en
el lenguaje. La timidez y ansiedad social pueden además ser un
problema significativa para niñas con mutación completa
y estas dificultades pueden requierir tratamiento.
IV.
Tratamiento
El
tratamiento de niños con SFX involucra a multiples profesionales,
incluyendo maestras de educación especial, terapistas del habla
y lenguaje, terapistas ocupacionales, psicologos, consejeros geneticos
y médicos. El asesoramiento genetico es esencial para todas las
familias.
El
espectro de compromiso, así como quién requeriría
el test de ADN debería ser analizado en detalle con la familia
(Cronister 1996). Todos los niños afectados por el SXF requieren
terapia del habla y lenguaje, terapia ocupacional pudiendo brindarse éstas
a través de la escuela. Los varones en particular tienen problemas
significativos de integracion sensorial. Tecnicas de calma, junto con
terapias de coordinacion motora fina y gruesa, deben ser llevadas a cabo
por el terapista ocupacional (Scharfenaker et al. 1996). Para problemas
de comportamiento severo, es esencial el trabajo con un psicologo quien
puede enseñar a la familia técnicas de reforzamiento y estructura
del comportamiento positivo.
El
uso de medicación psicotropica puede ser extremadamente util para
muchos niños con SXF. En la niñez temprana el foco es mejorar
la atencion y concentración, la disminucion de las rabietas y la
agresion (si está presente). Para el niño preescolar hay
a menudo un efecto adverso de la medicación estimulante, como por
ejemplo un incremento de la irritabilidad con el metilfenidato. Por lo
tanto, la clonidina, que tiene un efecto calmante general, puede ser bastante
útil para la disminución de la
hiperactividad y la agresión. Es útil en cerca del 70% de
los casos pero es
recomendable un cuidadoso seguimiento con ECG. En niños en edad
escolar, de 5 años y mayores, los estimulantes son útiles
en aproximadamente el 60% incluyendo el uso de metilfenidato, dextroamfetamina,
o Adderall. Puede ser útil probar con anticonvulsivantes incluyendo
carbamazepina o ácido valproico cuanto exista significativa inestabilidad
emocional o agresión que no mejora con estimulantes o clonidina
(Hagerman 1996). Cuando en el síndrome de Fra X están presentes
ansiedad, desasosiego o agresión puede ser útil el uso de
inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina
(Prozac, Lecimar), sertralina (Aremis, Besitran), fluvoxamina (Dumirox)
o citalopram (Prisdal, Serorpam). Antipsicoticos atípicos tales
como risperidona (Risperdal) o olanzapina (Zyprexa) pueden ser útiles
para la agresion o inestabilidad del humor. Nuevos anticonvulsivantes,
tales como gabapentina (Neurontin, Gabatur), pueden también ser
útiles en la estabilizacion del humor. Los niños con SXF
requieren seguimiento cuidadoso, no solo para ajustar su medicación,
sino para supervisar un programa de tratamiento integral el cual incluye
terapias y ayuda de educacion especial.
Fuente:
Asociación
Síndrome X Frágil de Argentina